Leucemie: introduzione

Le leucemie sono malattie neoplastiche monoclonali del sistema emopoietico, che traggono origine da una singola cellula staminale mutata che può trovarsi a vari livelli differenziativi:

• Pluripotente, non differenziata
• Multipotente, differenziata per la mielopoiesi o linfocitopoiesi

Per cui la popolazione leucemica può avere varie caratteristiche fenotipiche, si possono quindi avere:

1. Leucemie Mieloidi o Sindromi Mieloproliferative
2. Leucemie Linfoidi o Sindromi linfoproliferative
3. Leucemia Ibrida: le cellule leucemiche esprimono entrambe le caratteristiche, mieloidi e linfoidi.

Le leucemie possono essere:

1. Acute: determinate dall’accumulo nel midollo osseo e nel sangue periferico di cellule immature o blastiche.
2. Croniche: per proliferazione di cellule con caratteristiche fenotipiche mature.

Come si sviluppa la leucemia?


La presenza di una mutazione determina la:

1. Trasformazione di un proto-oncogene in oncogene
2. Inattivazione di geni oncosoppressori

questi eventi molecolari fanno sì che il clone neoplastico acquisisca un vantaggio proliferativo, conseguentemente si avrà un aumento delle mitosi delle cellule leucemiche maggiorente stimolate rispetto alle cellule fisiologiche.
Quali sono i fattori di rischio che possono causare una leucemia?

• Radiazioni ionizzanti
• Fumo di sigaretta per la presenza di leucemogeni chimici: benzene, uretano, nitrosamine.
• Probabilmente i coloranti per capelli
• Agenti chimici capaci di legarsi al DNA ed indurre danno permanente: es. benzene
• Portatori di Linfoma di Hodgkin  e non Hodgkin, carcinoma dell’ovaio o della mamella hanno il 10% di probabilità di sviluppare una leucemia entro 10 anni per il farmaco chemioterapico utilizzato e la dose
• Esposizioni a sorgenti elettriche e magnetiche
• Virus.

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Emopoiesi

• Cos’è l’emopoiesi
• Fattori di regolazione

Malattia da HbH

La malattia da HbH è un'alfa talassemia dovuta ad una doppia eterozigosi per l'alfa talassemia 0 e alfa talassemia +.
Il paziente ha solo un gene alfa funzionante, sufficiente a sintetizzare una quantità apprezzabile di HbA ma minore del necessario. Si ha quindi un'anemia ipocromica e microcitica di grado da severo a moderato.
Alla nascita l'eccesso di catene gamma formano l'emoglobina Bart, dopo la nascita si forma l'HbH (beta4) dovuto all'eccesso di catene beta.

L'HbH è un'emoglobina instabile, precipita facilmente determinando lisi precoce degli eritrociti e, quindi, anemia emolitica.

Il quadro clinico è caratterizzato da anemia congenita di grado variabile, spesso splenomegalia. L'anemia è microcitica ed ipocromica.

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Alfa talassemia +

I pazienti affetti da alfa talassemia + presentano un difetto di sintesi delle catene alfa della globina per interessamento di un gene alfa. Hanno, quindi, un numero sufficiente di geni per la sintesi di una discreta produzione di catene alfa, sufficiente a non sviluppare una grave anemia.
Soggetti alfa talassemici + eterozigoti possono non essere anemici e presentare solo emazie piccole ed ipocromiche.
All'elettroforesi si noterà una piccola percentuale di Hb Bart.

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Alfa talassemia 0

L'alfa talassemia 0 si può avere in omozigosi o eterozigosi.

Forma eterozigote:
E' simile alla beta talassemia minor. Si ha una modesta anemia, spesso subclinica.
Al laboratorio:

• La concentrazione di Hb non è inferiore ai 10 g / dl.
• Aumento del numero delle emazie
• Emazie piccole ed ipocromiche
• Alla nascita le catene gamma si uniscono a formare un tetramero patologico, l'Hb Bart, riconoscibile all'elettroforesi.

Nell'adulto, invece, non ci sono Hb anormali, la diagnosi di alfa talassemia 0 può essere fatta solo per esclusione, o per studi familiari, o misurando in vitro la quantità di catene alfa che i reticolociti sono in grado di sintetizzare.

Forma omozigote:
Questa forma è incompatibile con la vita perchè l'individuo manca di tutti e 4 i geni, per cui non può sintetizzare alcun tipo di Hb normale. Durante la vita fetale forma Hb Bart (gamma 4), si ha una gravissima eritropoiesi inefficace che determina una gravissima anemia.
Hb Bart ha un'elevata affinità per l'ossigeno, per cui cede poco ossigeno ai tessuti determinando idrope-ascite fetale e morte del feto.

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Alfa talassemie

Le alfa talassemie sono dovute ad un difetto di sintesi delle catene globiniche alfa.
La sintesi della catena alfa è regolata da 4 geni e la gravità della talassemia dipende dal numero di geni coinvolti da un alterazione. Questi geni possono mancare o essere soggetti a mutazioni puntiformi, in ogni caso avranno l'espressione fenotipica di geni non funzionanti.

Se sono coinvolti:

• 2 geni alfa: si avrà un' alfa talassemia 0, se l'alterazione avviene su:

1. Un solo cromosoma: il soggetto sarà eterozigote.
2. Entrambi gli omologhi: si avrà omozigosi.

• 1 gene alfa: si avrà alfa talassemia +, se l'alterazione avviene su:

1. Un cromosoma: si avrà eterozigosi +.
   
2. Entrambi i cromosomi: omozigosi +.

La forma più grave è l'omozigosi per la talassemia 0.
Se si uniscono due genitori eterozigoti, uno alfa talassemico 0 e l'altro alfa talassemico +, il 25% dei figli avrà una doppia eterozigosi alfa-tal 0 / alfa-tal + responsabile della malattia da HbH (beta 4).

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Anemia da insufficienza renale

L' insufficienza renale acuta o cronica può determinare anemia per cause multifattoriali:

• Insufficiente produzione di EPO (eritropoietina).
• Diminuita sopravvivenza degli eritrociti in circolo.
• Perdita emorragica cronica dal tubo digerente dovuta a piastrinopatia uremica.
• Tossine che inibiscono l'eritropoiesi, la cui concentrazione aumenta con l'uremia.

Clinicamente si manifesta con i sintomi dell'uremia associati ai sintomi dell'anemia.

Dai dati di laboratorio l'anemia risulta:

• Normocromica e normocitica.
• Di severità direttamente proporzionale alla diminuzione del filtrato glomerulare.
• I reticolociti sono ridotti.
• Gli eritrociti possono presentare anomalie morfologiche:

1. Echinocitosi
2. Acantocitosi
3. Schistocitosi

• Effettuando un aspirato midollare si nota una riduzione dell'eritropoiesi.
• L'osteomielobiopsia può mostrare fibrosi midollare per iperparatiroidismo secondario.
• Insufficienza eritropoietinica relativa: l'EPO sierica è inappropriatamente diminuita rispetto all'entità dell'anemia.
• Possibile carena marziale.

La terapia è sostitutiva con eritropoietina ricombinante umana: il trattamento va iniziato quando la concentrazione di emoglobina è minore di 11 g /dl :

Se il paziente è in emodialisi si somministra per via endovenosa.

Negli altri casi la somministrazione avviere per via sottocutanea, perchè in questo modo l'emivita del farmaco è più lunga, quindi a parità di efficacia si possono somministrare dosi minori.

In alternativa si usa l'eritropoietina ricombinante umana iperglicosilata (Darbepoietina): ha un' emivita più lunga rispetto all'eritropoietina ricombinante umana per cui si riduce il numero di somministrazioni.

Una volta iniziata la terapia, dopo 4 settimane vediamo se la concentrazione di emoglobina è aumentata, in mancanza di un miglioramento la dose va raddoppiata.

L'obiettivo della terapia è raggiungere una concentrazione di emoglobina di 10- 11 g/dl ed un ematocrito del 30-33%, se questi valori raggiungono valori più elevati si possono avere effetti collaterali:

• Ipertensione arteriosa.
• Trombosi.

Una volta corretta l'anemia, la dose va diminuita fino al raggiungimento della dose minima efficace di mantenimento.

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Emopoiesi: fattori di regolazione

I fattori di regolazione giocano un ruolo importante nel processo maturativo delle cellule emopoietiche, perchè regolano la proliferazione cellulare verso una specifica linea maturativa.
Possono agire da regolatori positivi, stimolando la proliferazione cellulare, o negativi, inibendo le cellule emopoieticamente attive. La complessa interazione fra fattori di regolazione positivi e negativi avvierà la cellula emopoietica verso una specifica linea differenziativa.

Fattori di regolazione positivi: sono essenzialmente citochine, che possono essere classificate in 3 categorie:

• Fattori specifici per una linea regolativa:

1. Eritropoietina o EPO: per l'eritropoiesi
2. M-CSF e IL-5: per la linea monocito/macrofagica ed eosinofila
3. Trombopoietina: per la megacariocitopoiesi.

• Fattori linea-non-specifici: agiscono sui progenitori emopoietici di livello intermedio e sono
  

1. G-CSF
2. IL-3
3. IL-4
4. GM-CSF
   

• Fattori che inducono il reclutamento nel ciclo cellulare dei progenitori più primitivi, cineticamente e funzionalmente inerti:

1. IL-6
2. IL-11
3. IL-12
4. FLT-3L
5. LIF
6. SCF

Fattori di regolazione negativi:

• TNF-alfa (fattore di necrosi tumorale-alfa): ha duplice attività:

1. In vitro potenzia la proliferazione delle cellule CD 34+ stimolate da GM-CSF o da IL-3
2. Inibisce la proliferazione di G-CSF

• MIP-1alfa (proteina infiammatoria macrofagica-1alfa):

1. Stimola la crescita di CFU-GM (granulociti, emonociti, eosinofili) indotta da GM-CSF (mielopoiesi) e M-CSF (linea monocito/macrofagica ed eosinofila)
2. Inibisce l'attività formante clonie di cellule CD34+ DR+ stimolate con EPO (eritrociti), IL-3 e GM-CSF

• GATA-1 e GATA-2: sono fattori di trascrizione indispensabili per una normale eritropoiesi e megacariocitopoiesi.

• WNT, NOTCH, OCT-4 e BIM-1: fattori di trascrizione che mantengono la staminalità delle cellule emopoietiche.

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Immagine: Harun Yahya

Emopoiesi

L'emopoiesi è il processo di produzione degli elementi corpuscolati del sangue, indispensabile per un corretto funzionamento fisiologico dell'organismo in quanto le cellule del sangue sono elementi a termine che devono essere continuamente rinnovati.

L'emopoiesi comprende:

• Linfocitopoiesi: produzione di linfociti

• Mielopoiesi: costituita da:

1. Eritrocitopoiesi: produzione di globuli rossi
   
2. Granulocito-monopoiesi: produzione di granulociti e monociti
3. Megacariocitopoiesi o piastrinopoiesi: produzione di piastrine

La produzione delle cellule ematiche avviene nel midollo osseo (sede delle cellule staminali mesenchimali, cellule staminali non emopoietiche totipotenti) attraverso processi di:

• Proliferazione
• Differenziazione
• Commissione
• Maturazione
• Amplificazione

Le cellule staminali mesenchimali, stimolate da citochine, dividendosi formano le cellule staminali pluripotenti da cui nascono le cellule staminali multipotenti capaci di dare origine, in base al tipo di stimolazione, ad elementi maturi della serie linfoide o mieloide.
La stimolazione verso la serie mieloide darà luogo a:

• Eritopoiesi: che formerà in successione le seguenti cellule (precursori degli eritrociti sempre più differenziati):

1. BFU-E: precursore commissionato
   
2. CFU-E: precursore commissionato
   
3. Proeritroblasto
4. Eritroblasto
5. Eritroblasto basofilo
   
6. Eritroblasto policromatofilo
7. Eritroblasto ortocromatico
8. Reticolocito: dalla cui divisione cellulare nascerà l'eritrocita maturo.

• Megacariocitopoiesi:

1. BFU-MK
2. CFU-MK
3. Megacarioblasto
4. Megacariocita stadio I
5. Megacariocita stadio II
6. Megacariocita stadio III e IV
7. Piastrine

• Mielopoiesi:

1. GFU-GEMM
2. CFU-GM
3. CFU-G
4. CFU-M
5. CFU-EO
6. CFU-bas
7. CFU-DC
8. Mieloblasto
9. Promielocito
10. Mielocito
11. Metamielocito
12. Granulocito neutrofilo

Le cellule staminali adulte si trovano nel midollo osseo, nel sangue del cordone ombelicale, nella placenta e nel liquido amniotico.

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