Leucemie: introduzione

Le leucemie sono malattie neoplastiche monoclonali del sistema emopoietico, che traggono origine da una singola cellula staminale mutata che può trovarsi a vari livelli differenziativi:

• Pluripotente, non differenziata
• Multipotente, differenziata per la mielopoiesi o linfocitopoiesi

Per cui la popolazione leucemica può avere varie caratteristiche fenotipiche, si possono quindi avere:

1. Leucemie Mieloidi o Sindromi Mieloproliferative
2. Leucemie Linfoidi o Sindromi linfoproliferative
3. Leucemia Ibrida: le cellule leucemiche esprimono entrambe le caratteristiche, mieloidi e linfoidi.

Le leucemie possono essere:

1. Acute: determinate dall’accumulo nel midollo osseo e nel sangue periferico di cellule immature o blastiche.
2. Croniche: per proliferazione di cellule con caratteristiche fenotipiche mature.

Come si sviluppa la leucemia?


La presenza di una mutazione determina la:

1. Trasformazione di un proto-oncogene in oncogene
2. Inattivazione di geni oncosoppressori

questi eventi molecolari fanno sì che il clone neoplastico acquisisca un vantaggio proliferativo, conseguentemente si avrà un aumento delle mitosi delle cellule leucemiche maggiorente stimolate rispetto alle cellule fisiologiche.
Quali sono i fattori di rischio che possono causare una leucemia?

• Radiazioni ionizzanti
• Fumo di sigaretta per la presenza di leucemogeni chimici: benzene, uretano, nitrosamine.
• Probabilmente i coloranti per capelli
• Agenti chimici capaci di legarsi al DNA ed indurre danno permanente: es. benzene
• Portatori di Linfoma di Hodgkin  e non Hodgkin, carcinoma dell’ovaio o della mamella hanno il 10% di probabilità di sviluppare una leucemia entro 10 anni per il farmaco chemioterapico utilizzato e la dose
• Esposizioni a sorgenti elettriche e magnetiche
• Virus.

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Piombo e Saturnismo

• Fonti di esposizione
• Modalità d’azione
• Saturnismo
• Monitoraggio ambientale, monitoraggio biologico e decreto legislativo 277/91
• Indicatori di dose interna e di effetto

Anemia da carenza di ferro: anemia sideropenica

Anemia da carenza di ferro o anemia sideropenica:
Introduzione:

• Assorbimento intestinale del ferro
• Trasporto e depositi del ferro
• Ferro: le quantità presenti nell’organismo
• Carenza di ferro senza anemia

Anemia sideropenica:

• Diagnosi
• Terapia

Beta talassemie

• Beta talassemia maior: Morbo di Cooley
• Beta talassemia intermedia
• Beta talassemia minor

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Anemie del primo gruppo

• Eritroblastopenia congenita: anemia di Diamond Blackfan
• Eritroblastopenie acquisite: aplasia eritrocitaria pura
• Anemia da insufficienza renale

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Emopoiesi

• Cos’è l’emopoiesi
• Fattori di regolazione

Monitoraggio Ambientale

• Cos’è il monitoraggio ambientale
• Decreto legislativo 277/91
• Come si fa una indagine ambientale

Anemia Sideropenica: terapia

La terapia dell’anemia sideropenica deve:

1. Correggere le cause del ridotto apporto di ferro
2. Integrare la quota di ferro mancante

Se uno dei due punti non viene soddisfatto, l’anemia può non risolversi, ricomparire o “sembrare” resistente alla terapia per continua presenza di un bilancio negativo del ferro.
Quindi, oltre alla correzione della causa dobbiamo somministrare il ferro mancante per via orale tenendo presente che:

1. Un individuo adulto deve possedere circa 3,5 g di ferro di cui 2,5 g sono legati all’emoglobina e 1 g è contenuto nei depositi.
2. Ogni grammo di emoglobina contiene 3,4 mg di ferro.
3. Gli alimenti raramente presentano un contenuto di ferro che supera i 4-5 mg/100 g di cibo, quindi l’alimentazione da sola non corregge un’anemia sideropenica.

Per la terapia si somministra per via orale un preparato contenente sale ferroso la mattina a digiuno. La colazione non deve comprendere:

1. Latte
2. Latticini
3. Thè

Se la carenza di ferro non si risolve si usa la via parenterale per endovena.

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Anemia Sideropenica: diagnosi

Una marcata e protratta carenza di ferro determina l’anemia sideropenica, anemia che si sviluppa più facilmente nei periodi critici della vita.
L’esordio è spesso insidioso, per cui i pazienti si adeguano bene alla diminuzione dell’emoglobina e l’anemia è clinicamente asintomatica, visibile soltanto attraverso un attento esame della congiuntiva o della mucosa orale.
Se l’anemia si instaura in pochi mesi, si manifesterà con sintomi che possiamo dividere in due gruppi:

• Relativi all’anemia: con la classica clinica dell’anemia dominata da astenia, pallore, ecc…
• Relativi alla carenza di ferro nei tessuti:

1. Coilonichia ed unghie fragili, desquamate o stirate in senso longitudinale.
2. Lingua liscia, arrossata e atrofia delle papille con conseguente dolore e bruciore nell’ingestione di cibi e bevande.
3. Mucosa del cavo orale sottile ed arrossata con dolore urente durante l’ingestione di cibo.
4. Stomatite angolare con ulcerazioni o fissurazioni ai lati della bocca.
5. Disfagia.
6. Sindrome di Plummer-Wilson: stomatite angolare,disfagia, anormalità della lingua ed anemia ipocromica.
7. Gastrite: infiammazione della mucosa gastrica associata ad alterazione delle cellule epiteliali, si accompagna ad ipocloridria.

L’anemia compare quando finiscono i depositi di ferro disponibili e può essere di gravità:

• Media: con un numero di eritrociti normale o lievemente ridotto.
• Severa: presenta un numero di eritrociti ridotto non corrispondente al livello di emoglobina. L’entità dell’anemia è proporzionale alla carenza di ferro.

Il quadro laboratoristico è caratterizzato da:

1. Iperplasia eritroblastica con diminuita emoglobinosintesi
2. Prevalenza di eritroblasti basofili e policromatofili
3. Nel midollo non c’è emosiderina

L’anemia sideropenica va in diagnosi differenziale con:

1. Beta talassemia minor eterozigote
2. Alfa talassemie eterozigoti
3. Anemia in corso di disordini cronici

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Ipersuscettibilità

L’ipersuscettibilità è una abnorme reattività a concentrazioni di una sostanza che nella maggior parte dei soggetti non provocano alcun effetto: parlando di tossici, all’interno di una popolazione nella maggior parte dei casi non si hanno alterazioni dello stato di salute quando esposta ad una certa concentrazione del tossico, mentre, una piccola percentuale, sottoposta alla stessa concentrazione, manifesta alterazioni dello stato di salute.
È dovuta alla variabilità individuale, ossia, alle diverse caratteristiche biologiche dei singoli individui di una stessa popolazione.
È possibile dimostrarla attraverso l’analisi delle curve dose-risposta è possibile rilevare la percentuale di soggetti che mostrano una specifica variazione quantitativa di un parametro di un effetto a ogni dato livello di dose .
Le ipersuscettibilità possono essere congenite o acquisite:

• Le congenite sono rappresentate da numerose alterazioni genetiche che possono condizionare un’ipersuscettibilità a fattori di rischio occupazionali.
  Tali alterazioni riguardano enzimi coinvolti nei processi metabolici o di detossificazione. Un esempio è rappresentato dal deficit di glucosio-6- fosfato deidrogenasi: questo enzima interviene nei processi che proteggono la cellula dallo stress ossidativo (mantiene ridotti i gruppi –SH del glutatione), pertanto, nei portatori di tale alterazione, si hanno episodi di emolisi acuta dopo esposizione a sostanze ossidanti quali le fave, alcuni farmaci (antimalarici, sulfamidici) o tossici industriali quali il piombo o l’idrogeno aresenicale (questi composti ossidano in glutatione)
  Tale alterazione fa sì che episodi di emolisi acuti provocati dai tossici professionali ad elevate dosi, si verificano anche in lavoratori esposti a dosi minore di tossico ma portatori di tale alterazione
  
• Le ipersuscettibiltià acquisite possono essere distinte in:
  

1. Fisiologiche: dipendono dall’età (negli anziani le attività enzimatiche sono ridotte), dal sesso femminile (è dimostrate che, a parità di dose interna, nelle donne l’effetto tossico del piombo è più marcato: è dimostrato dai livelli più elevati di zincoprotoporfirina eritrocitaria e di acido aminolevulinico urinario), la gravidanza (nelle prime fasi di gestazione, quando la donna non può ancora allontanarsi dal lavoro, è particolarmente esposto il prodotto del concepimento).
2. Patologiche: anemia, epatopatie, bpco, nefropatie, deficit immunitari (per esposizioni a pesticidi o radiazioni ionizzanti).
3. Voluttuarie: ad esempio il consumo di alcool.

Sorveglianza sanitaria dei lavoratori ipersuscettibili
Nella fase di avviamento al lavoro devono essere ricercate tutte le condizioni, congenite o acquisite che possono influenzare la suscettibilità del lavoratore che svolge una specifica attività lavorativa, mentre, con il monitoraggio biologico, sarà possibile riconoscere in tempo i soggetti ipersuscettibili.
( nel Foà si fa notare una cosa simpatica: non è una opportuna strategia quella di tenere in un ambiente lavorativo inquinato solo soggetti iposuscettibili evitando di attuare tutte le misure per ridurre l’inquinamento ambientale ma l’approccio deve andare proprio nella direzione opposta, ossia, bisogna cercare di ridurre al minimo l’inquinamento ambientale in modo da permettere anche agli ipersuscettibili di poter lavorare in quell’ambiente lavorativo).

[Bibliografia: Medicina Del Lavoro-UTET]
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Carenza marziale senza anemia

Un soggetto che presenta carenza marziale può non essere anemico, in questo caso i disturbi da semplice carenza di ferro sono più difficili da diagnosticare. Questo può avvenire perchè in presenza di un bilancio negativo del ferro l’organismo:

1. Mobilizza prima i depositi di ferro (ferritina, emosiderina) per la sintesi di enzimi emici ed emoglobina,
2. Terminati i depositi, utilizza il ferro circolante sottraendolo alla transferrina e sacrifica la sintesi enzimatica, non sacrifica l’emoglobina.
3. La sintesi di emoglobina si arresta solo quando termina tutto il ferro disponibile e si avrà quindi anemia.

La carenza di ferro senza anemia può essere diagnosticata solo mediante i parametri laboratoristici:

1. Ipoferritinemia
2. Iposideremia
3. Ipertransferrinemia insatura e totale
4. Aspirato midollare e la reazione di Perls consentono di evidenziare la diminuzione dei depositi marziali.

[Bibliografia: Corso di malattie del sangue e deglio organi emolinfopoietici- ESCULAPIO]
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Monitoraggio ambientale

• Cos’è il monitoraggio ambientale?
• Decreto legislativo 277/91
• Come si fa un’indagine ambientale

Saturnismo: diagnosi e terapia

La diagnosi di saturnismo è basata sull’anamnesi, il quadro clinico, gli indici di laboratorio:

• Gli indici di laboratorio devono dimostrare:

1. La presenza del tossico nell’organismo
2. Alterazioni a carico del metabolismo porfirinico
3. Dimostrare lesioni a carico di organi e apparati
   

La terapia è basata sui chelanti del ferro (EDTA)  e gli spasmolitici (come sintomatici per la colica).

• La terapia con EDTA si fa ciclicamente perché il chelante lega il piombo plasmatico, poi bisogna concedere il tempo che la piombemia si riequilibri con il piombo depositato nei tessuti (l’EDTA si lega al piombo plasmatico che è in equilibrio con quello di deposito, pertanto, lo richiama dai tessuti molli): per monitorare la risposta alla terapia non bisogna basarsi sulla normalizzazione della piombemia perché le riserve tissutali sostengono la concentrazione ematica del piombo, quindi, come risultato della terapia, bisogna mirare ad ottenere che, dopo la sospensione della terapia, la piombemia sia entro i limiti massimi.
  Sono necessari numerosi cicli per poter rimuovere i depositi dai tessuti molli
• Non si deve dare ferro per l’anemia perché il ferro è già in eccesso

[Bibliografia: Medicina Del Lavoro-UTET]
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Emopoiesi

• Cos’è l’emopoiesi
• Fattori di regolazione

Ferro: le quantità presenti nell’organismo

Il contenuto di ferro presente nell’organismo dipende da vari fattori:

1. Apporto di ferro con la dieta
2. Assorbimento intestinale
3. Fabbisogno
4. Perdite

Un neonato ha circa 300 mg di ferro, questa quantità aumenta con gli anni fino a raggiungere i 2.5 – 4 g nell’adulto.
In media le quantità presenti nell’organismo sono:

1. Uomo: 50 mg/kg
2. Donna: 35 mg/kg

Nel maschio le perdite giornaliere di ferro sono di circa 0.6 mg, nella donna diventano il doppio per le perdite mensili dovute al flusso mestruale, gravidanza ed allattamento. Quindi la donna può avere più facilmente un bilancio negativo del ferro, con conseguente depauperamento dei depositi ed anemia.
I periodi critici che richiedono un maggior apporto di ferro, quindi più soggetti a carenza marziale e ad anemia sideropenica, sono:

1. Prima infanzia ed età prescolare: per l’aumento del fabbisogno ai fini dell’accrescimento.
2. Donna in età fertile con ipermenorrea, plurime e ravvicinate gravidanze, aborti, metrorragie.
3. Uomo con patologia organica del tratto gastrointestinale con sanguinamento occulto.
4. Pratica sportiva intensa.

[Bibliografia: Corso di malattie del sangue e deglio organi emolinfopoietici- ESCULAPIO]
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Piombo: indicatori di dose interna ed indicatori di effetto

I valori limite biologici sono rappresentati da indicatori di dose interna e indicatori di effetto.
 
Gli indicatori di dose interna che permettono di valutare la quantità di piombo assorbita sono rappresentati da:

• Piombemia:
  -    è un indicatore di esposizione in quanto esiste una stretta correlazione fra concentrazione ambientale e piombemia, quindi permette di rilevare eventuali ipersensibilità attraverso  l’abnorme assorbimento.
  Non è un indicatore di accumulo in quanto si normalizza entro poche settimane anche in presenza di un importante accumulo o, addirittura, con un quadro di saturnismo conclamato.
  La piombiemia viene dosata nel corso dell’ esposizione o immediatamente dopo la cessazione dell’esposizione: è un indicatore di esposizione attuale. Può essere falsata da stati patologici quale l’anemia.

• Piomburia dopo carico con EDTA:

-    è un indicatore di esposizione pregressa, anche a distanza di anni. L’EDTA è un agente chelante che lega il piombo presente nel plasma e nei tessuti molli e ne provoca l’escrezione: non è un test routinario
-    indica il piombo di deposito che è in equilibrio dinamico con quello del sangue, quindi, la quota diffusibile e metabolicamente attiva.

Indicatori di effetto: 

• ALA-deidrasi eritrocitaria:
  

1. Viene dosata negli eritrociti.
2. La riduzione dell’ALA-deidrasi rappresenta il più precoce effetto biologico
3. Esiste una stretta correlazione fra piombemia e inibizione dell’ALA-deidrasi
   -    già a bassi livelli di piombemia (10-20 microgrammi/100ml) si ha una riduzione dell’attività dell’ALA-deidrasi mentre si normalizza quando la piombemia si abbassa.
4. in caso di pregresse e gravi esposizioni al piombo l’ALA-deidrasi rimane marcatamente inibita
   

• Protoporfirina IX eritrocitaria:
  

1. Esiste una stretta relazione fra i valori di protoporfirina IX negli eritrociti e piombemia  anche se esiste un periodo di latenza
2. In caso di pregresse e gravi esposizioni i livelli di protoporfirina IX rimangono elevati anche dopo mesi dall’esposizione: è un indicatore di accumulo
3. La Protoporfirina si lega allo Zinco (Zn+2) formando la Zincoprotoporfirina. La concentrazione di ZPP aumenta per intossicazioni da Piombo di durata superiore ai 3 - 4 mesi.
4. Il suo accumulo è dovuto all’inibizione dell’eme-sintetasi
   

• Acido delta-aminolevulinico urinario:

1. È normalmente presente nelle urine ed aumenta significativamente quando la piombemia supera i 90 microgrammi/100ml: i valori si normalizzano rapidamente
2. È un indicatore di danno ma non di pregressa esposizione
   

• Coproporfirina urinaria:

1. Rilevabile per valori di piombemia superiori a 60 microgrammi/100 ml
2. Non è un test specifico per l’esposizione al piombo in quanto la sua escrezione aumenta anche per alcune patologie quali:
   -    Porfiria cutanea tarda
   -    Malattie epatiche
   -    Anemie emolitiche 

[Bibliografia: Medicina Del Lavoro-UTET]
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Ferro: trasporto e deposito

La transferrina, prodotta dagli epatociti, è la molecola che trasporta il ferro assorbito dall’organismo ai tessuti.
Può circolare nel plasma sottoforma di:

1. Aptotransferrina: senza legami col ferro
2. Transferrina monoferrica: ha legato un solo atomo di ferro
3. Transferrina diferrica: ha legato due atomi di ferro (transferrina satura).

La transferrina come rilascia il ferro ai tessuti?
Il ferro introdotto con la dieta viene assorbito grazie all’azione della ferroportina, proteina che lo trasporta dalla cellula del villo intestinale al sangue. Una volta entrato in circolo, il ferro si lega alla tranferrina e viene trasportato nel plasma. Raggiunti i tessuti bersaglio, la transferrina si lega al recettore della transferrina ed il complesso tranferrina-recettore viene internalizzato nella cellula con formazione dell’endosoma. Nell’endosoma viene scisso il legame col ferro e la tranferrina viene esternalizzata tornando in circolo sottoforma di aptotranferrina.
Come viene regolato questo processo?

1. Una ridotta concentrazione di ferro intracellulare stimola un’aumentata espressione dei recettori della transferrina. Aumentando il numero di recettori, si ha un numero maggiore di legami con la tranferrina e quindi un aumento della concentrazione di ferro intracellulare.
2. Una maggiore concentrazione di ferro intracellulare riduce l’espressione dei recettori della transferrina, riducendo in questo modo l’ingresso di ulteriore ferro nella cellula.

Il ferro non utilizzato viene immagazzinato nel fegato (negli epatociti e cellule di Kuppfer) sottoforma di:

1. Ferritina: riserva di ferro prontamente disponibile
2. Emosiderina: origina dall’unione di più ferritine.

Il 99% della ferritina intracellulare viene sintetizzata dal reticolo endoplasmatico liscio in proporzione alle concentrazioni di ferro intracellulari. L’1% di ferritina circola nel plasma ed è sintetizzata dal reticolo endoplasmatico rugoso in misura proporzionale alla ferritina intracellulare. Quindi possiamo dire che la concentrazione di ferritina sierica riflette l’entità dei depositi  di ferro dell’organismo.

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Piombo: monitoraggio ambientale, monitoraggio biologico e decreto legislativo 277/91

La tutela dei lavoratori esposti al piombo è regolata dal decreto  legislativo 277/91 che stabilisce i valori limite del piombo  nell’ambiente di lavoro ed i valori limite biologici riferiti alla quantità di piombo assorbita dal lavoratore. 
A seconda dei valori riscontrati nell’ambiente o nel lavoratore si attuano diversi interventi preventivi e si programma la sorveglianza sanitaria con visite mediche mediche annuali, semestrali o trimestrali a seconda del livello espositivo.

Il monitoraggio ambientale prevede la valutazione della concentrazione di piombo nell’aria
-    Il valore limite ambientale è di 150 microgrammi/metro cubo: se entro 30 giorni dal superamento di tale limite non si scende al di sotto di esso, si impone la sospensione dell’attività.
Il monitoraggio biologico prevede la valutazione di:

1. Piombemia: indicatore di dose interna (ossia la quantità di piombo assorbita) [la piombemia può essere sottostimata in corso di anemia perché il piombo si accumula principalmente nei globuli rossi]
2. Piombiuria
3. ALA-urinario: si accumula e viene eliminato con le urine perché l’ala-deidrasi che normalmente lo trasforma in porfobilinogeno è inibita.
4. Protoporfirina IX: si accumula nel sangue (nei globuli rossi) a causa dell’inibizione dell’eme-sintetasi che converte la proto porfirina IX in eme; non si ritrova nell’urina perché non è idrosolubile.

ALA-urinario e Protoporfirina IX sono indicatori di effetto. Al superamento dei valori limite di ALA-urinario e Protoporfirina IX è necessario l’allontanamento del lavoratore.
Valori limite:
- A.L.A.U.: 15 milligrammi per grammo di creatinina;
- Z.P.P.: 12 microgrammi per grammo di emoglobina,
-    Il valore limite biologico è di 70 microgrammi/dl (per le lavoratrici in età fertile è di 40 microgrammi/dl): quando si supera questo limite il lavoratore deve essere allontanato dal lavoro.
Per valori inferiori a quelli dei limiti vengono presi altri provvedimenti preventivi a seconda del livello riscontrato.
Per valori di 40 microgrammi/metro cubo o 35 microgrammi/dl  non sono necessari interventi finchè non si modifichino le condizioni ambientali o lavorative.

[Bibliografia: Medicina Del Lavoro-UTET]
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Ferro: assorbimento intestinale

L’anemia sideropenica è dovuta a carenza di ferro, per cui l’eritrocitogenesi è normale ma vi è una diminuita sintesi di emoglobina.

Il ferro è introdotto nell’organismo con gli alimenti. Una dieta giornaliera congrua contiene circa 20-30 mg di ferro (emico e non emico).
Il ferro emico è assorbito direttamente dalle cellule della mucosa intestinale. Il ferro non emico, invece, dev’essere ridotto allo stato ferroso per poter essere assorbito dalla mucosa intestinale, il suo assorbimento quindi avviene dopo la digestione peptica dello stomaco.
In piccole quantità l’assorbimento del ferro avviene lungo tutto il tubo digerente, in particolare il duodeno e la metà prossimale del digiuno costituiscono le sedi elettive di assorbimento.

Il ferro è indispendabile per la sintesi di emoglobina e di enzimi emici coinvolti nel metabolismo energetico. Ogni giorno viene assorbita una minima quantità di ferro (1-2 mg) pari a quella che l’organismo elimina con l’esfoliazione intestinale, sudore, emoglobinuria fisiologica.

Il ferro che entra nell’organismo vi permane per 10 anni, in quanto l’organismo non dispone di un meccanismo capace di eliminare il ferro in eccesso. Nonostante ciò, indipendentemente dalle quantità introdotte con la dieta, il ferro viene assorbito nelle quantità necessarie grazie all’epicidina e la sua interazione con la ferroportina.

L’epicidina, sintetizzata principalmente dagli epatociti ed in piccole quantità dai macrofagi, blocca l’assorbimento intestinale di ferro, per cui:

• L’eccesso di epicidina determina un diminuito assorbimento di ferro
• Una carenza di epicidina causa accumulo di ferro
• Un accumulo di ferro stimola la sintesi di epicidina
• Una carenza di ferro stimola una ridotta sintesi di epicidina
• Condizioni di anemia ed ipossia stimolano l’eritropoiesi e riducono la sintesi di epicidina.

Il ferro entra nell’enterocita, esce dalla cellula del villo intestinale e passa nel plasma grazie alla ferroportina, molecola trasportatrice di ferro. L’epicidina blocca l’assorbimento del ferro introdotto con la dieta legandosi alla ferroportina e favorendone la degradazione lisosomiale: il legame con l’epicidina diminuisce la quota di ferroportina libera disponibile, il ferro quindi non potendo passare nel plasma resta nell’enterocita e dopo 48 h compie il suo ciclo vitale e viene eliminato cadendo nel lume intestinale.

Se invece siamo in presenza di carenza di ferro, si ha una ridotta sintesi di epicidina, il ferro assorbito dalle cellule intestinali viene trasportato nel plasma dalla ferroportina, successivamente si lega alla transferrina che dal plasma lo veicola ai tessuti, in particolare al midollo osseo dove viene usato dall’eritrone per la sintesi di emoglobina.

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